تقنية للمساعدة في جعل تعديل المناعة أكثر فعالية
علاج نانوي يقدم أملا جديدا لعلاج مرض السكري من النوع الأول
يجب على الأفراد الذين يعانون من مرض السكري من النوع الأول اتباع أنظمة الإنسولين الموصوفة كل يوم بعناية، وتلقي الهرمون عبر حقنة أو مضخة الإنسولين أو أي جهاز آخر.
وتتحكم جزر البنكرياس (مجموعات صغيرة من الخلايا تظهر على هيئة بقع صغيرة مختلفة في الشكل والوظيفة عما حولها من خلايا البنكرياس ولذلك تمت تسميتها بالجزر) في إنتاج الإنسولين عندما تتغير مستويات السكر في الدم، وفي مرض السكري من النوع الأول، يهاجم الجهاز المناعي للجسم ويدمر هذه الخلايا المنتجة للإنسولين.
وظهر زرع الجزر على مدى العقود القليلة الماضية كعلاج محتمل لمرض السكري من النوع الأول.
ومع الجزر المزروعة الصحية، قد لا يحتاج مرضى السكري من النوع الأول إلى حقن الإنسولين، لكن جهود الزرع واجهت نكسات حيث يستمر الجهاز المناعي في رفض الجزر الجديدة في نهاية المطاف.
وتوفر الأدوية المثبطة للمناعة الحالية حماية غير كافية للخلايا والأنسجة المزروعة والتي تعاني من آثار جانبية غير مرغوب فيها.
واكتشف فريق من الباحثين في جامعة نورث وسترن تقنية للمساعدة في جعل تعديل المناعة أكثر فعالية.
وتستخدم الطريقة ناقلات النانو لإعادة هندسة الراباميسين المثبط للمناعة بشكل شائع. وباستخدام ناقلات النانو المحملة بالراباميسين، ابتكر الباحثون شكلا جديدا من كبت المناعة قادرا على استهداف خلايا معينة مرتبطة بعملية الزرع دون قمع الاستجابات المناعية الأوسع.
ونُشرت الورقة البحثية الجديدة في 17 يناير في مجلة Nature Nanotechnology.
وعمل فريق البحث على تحسين نتائج زرع الجزر من خلال توفير بيئة هندسية للجزر، باستخدام المواد الحيوية لتحسين بقائها ووظيفتها. ومع ذلك، فإن المشاكل المرتبطة بتثبيط المناعة الجهازي التقليدي ظلت عائقا أمام الإدارة السريرية للمرضى، بحسب غييرمو أمير، دانيال هيل ويليامز المختصين في الهندسة الطبية الحيوية في McCormick والجراحة في Feinberg.
ووقعت دراسة عقار راباميسين (Rapamycin) شائع الاستخدام لقمع الاستجابات المناعية أثناء أنواع أخرى من العلاج وعمليات الزرع، والذي يتميز بمجموعة واسعة من التأثيرات على العديد من أنواع الخلايا في جميع أنحاء الجسم.
وعادة ما يتم إعطاء جرعة الراباميسين عن طريق الفم، ويجب مراقبته بعناية لمنع التأثيرات السامة. ومع ذلك، عند الجرعات المنخفضة يكون له تأثير ضعيف في حالات مثل زرع الجزر.
وأشار إيفان سكوت، أستاذ كاي ديفيس وأستاذ مشارك في الهندسة الطبية الحيوية في كلية ماكورميك للهندسة وعلم الأحياء الدقيقة والمناعة بجامعة نورث وسترن، إلى أنه أراد رؤية كيف يمكن تحسين العقار من خلال وضعه في جسيمات نانوية و"التحكم في المكان الذي يذهب إليه داخل الجسم.
وقال سكوت: "لتجنب التأثيرات الواسعة للراباميسين أثناء العلاج، يُعطى الدواء عادة بجرعات منخفضة وعبر طرق محددة، بشكل رئيسي عن طريق الفم.
ولكن في حالة الزرع، عليك إعطاء ما يكفي من الراباميسين لقمع الخلايا التائية بشكل منهجي، والتي يمكن أن يكون لها آثار جانبية كبيرة مثل تساقط الشعر، وتقرحات الفم وضعف جهاز المناعة بشكل عام."
وبعد عملية الزرع، ترفض الخلايا المناعية، التي تسمى الخلايا التائية، الخلايا والأنسجة الأجنبية التي تم إدخالها حديثا.
وتُستخدم مثبطات المناعة لتثبيط هذا التأثير ولكن يمكن أيضا أن تؤثر على قدرة الجسم على محاربة العدوى الأخرى عن طريق إغلاق الخلايا التائية في جميع أنحاء الجسم. لكن الفريق صاغ الحامل النانوي ومزيج الأدوية ليكون لهما تأثير أكثر تحديدا.
وبدلا من تعديل الخلايا التائية مباشرة (الهدف العلاجي الأكثر شيوعا للراباميسين)، تم تصميم الجسيمات النانوية لاستهداف وتعديل خلايا تقديم المستضد (APCs) التي تسمح بتثبيط مناعي أكثر استهدافا وتحكما.
كما مكّن استخدام الجسيمات النانوية الفريق من توصيل الراباميسين من خلال حقنة تحت الجلد، واكتشفوا أنها تستخدم مسارا أيضيا مختلفا لتجنب فقدان الأدوية على نطاق واسع الذي يحدث في الكبد بعد تناوله عن طريق الفم.
وتتطلب طريقة الإعطاء هذه قدرا أقل بكثير من الراباميسين لتكون فعالة، نحو نصف الجرعة القياسية.
واختبر الفريق الفرضية على الفئران، وقدم مرض السكري إلى السكان قبل معالجتهم بمزيج من زرع الجزر والراباميسين، عبر نظام Rapamune الفموي القياسي وصياغة الناقل النانوي الخاص بهم.
وابتداء من اليوم السابق لعملية الزرع، تم حقن الفئران بالعقار المعدل واستمرت الحُقن كل ثلاثة أيام لمدة أسبوعين.=ولاحظ الفريق الحد الأدنى من الآثار الجانبية في الفئران ووجدوا أن مرض السكري قد تم القضاء عليه طوال فترة التجربة التي استمرت 100 يوم.
ولكن يجب أن يستمر العلاج طوال عمر الزرع.
وأظهر الفريق أيضا أن مجموعة الفئران التي عولجت بالدواء النانوي لديها "استجابة مناعية قوية" مقارنة بالفئران التي أعطيت علاجات قياسية للدواء.
وأوضح سكوت "إن مفهوم تعزيز الآثار الجانبية للأدوية والسيطرة عليها عن طريق التوصيل النانوي ليس جديدا. لكننا هنا لا نعزز التأثير، نحن نغيره، من خلال إعادة توجيه المسار الكيميائي الحيوي للدواء، وفي هذه الحالة تثبيط mTOR بواسطة الراباميسين، ننتج استجابة خلوية مختلفة تماما".
ويمكن أن يكون لاكتشاف الفريق آثار بعيدة المدى. وقال أمير: "يمكن تطبيق هذا النهج على الأنسجة والأعضاء الأخرى المزروعة، ما يفتح مجالات وخيارات بحثية جديدة للمرضى. نحن نعمل الآن على اتخاذ هذه النتائج المثيرة للغاية خطوة أقرب إلى الاستخدام السريري".
وتتحكم جزر البنكرياس (مجموعات صغيرة من الخلايا تظهر على هيئة بقع صغيرة مختلفة في الشكل والوظيفة عما حولها من خلايا البنكرياس ولذلك تمت تسميتها بالجزر) في إنتاج الإنسولين عندما تتغير مستويات السكر في الدم، وفي مرض السكري من النوع الأول، يهاجم الجهاز المناعي للجسم ويدمر هذه الخلايا المنتجة للإنسولين.
وظهر زرع الجزر على مدى العقود القليلة الماضية كعلاج محتمل لمرض السكري من النوع الأول.
ومع الجزر المزروعة الصحية، قد لا يحتاج مرضى السكري من النوع الأول إلى حقن الإنسولين، لكن جهود الزرع واجهت نكسات حيث يستمر الجهاز المناعي في رفض الجزر الجديدة في نهاية المطاف.
وتوفر الأدوية المثبطة للمناعة الحالية حماية غير كافية للخلايا والأنسجة المزروعة والتي تعاني من آثار جانبية غير مرغوب فيها.
واكتشف فريق من الباحثين في جامعة نورث وسترن تقنية للمساعدة في جعل تعديل المناعة أكثر فعالية.
وتستخدم الطريقة ناقلات النانو لإعادة هندسة الراباميسين المثبط للمناعة بشكل شائع. وباستخدام ناقلات النانو المحملة بالراباميسين، ابتكر الباحثون شكلا جديدا من كبت المناعة قادرا على استهداف خلايا معينة مرتبطة بعملية الزرع دون قمع الاستجابات المناعية الأوسع.
ونُشرت الورقة البحثية الجديدة في 17 يناير في مجلة Nature Nanotechnology.
وعمل فريق البحث على تحسين نتائج زرع الجزر من خلال توفير بيئة هندسية للجزر، باستخدام المواد الحيوية لتحسين بقائها ووظيفتها. ومع ذلك، فإن المشاكل المرتبطة بتثبيط المناعة الجهازي التقليدي ظلت عائقا أمام الإدارة السريرية للمرضى، بحسب غييرمو أمير، دانيال هيل ويليامز المختصين في الهندسة الطبية الحيوية في McCormick والجراحة في Feinberg.
ووقعت دراسة عقار راباميسين (Rapamycin) شائع الاستخدام لقمع الاستجابات المناعية أثناء أنواع أخرى من العلاج وعمليات الزرع، والذي يتميز بمجموعة واسعة من التأثيرات على العديد من أنواع الخلايا في جميع أنحاء الجسم.
وعادة ما يتم إعطاء جرعة الراباميسين عن طريق الفم، ويجب مراقبته بعناية لمنع التأثيرات السامة. ومع ذلك، عند الجرعات المنخفضة يكون له تأثير ضعيف في حالات مثل زرع الجزر.
وأشار إيفان سكوت، أستاذ كاي ديفيس وأستاذ مشارك في الهندسة الطبية الحيوية في كلية ماكورميك للهندسة وعلم الأحياء الدقيقة والمناعة بجامعة نورث وسترن، إلى أنه أراد رؤية كيف يمكن تحسين العقار من خلال وضعه في جسيمات نانوية و"التحكم في المكان الذي يذهب إليه داخل الجسم.
وقال سكوت: "لتجنب التأثيرات الواسعة للراباميسين أثناء العلاج، يُعطى الدواء عادة بجرعات منخفضة وعبر طرق محددة، بشكل رئيسي عن طريق الفم.
ولكن في حالة الزرع، عليك إعطاء ما يكفي من الراباميسين لقمع الخلايا التائية بشكل منهجي، والتي يمكن أن يكون لها آثار جانبية كبيرة مثل تساقط الشعر، وتقرحات الفم وضعف جهاز المناعة بشكل عام."
وبعد عملية الزرع، ترفض الخلايا المناعية، التي تسمى الخلايا التائية، الخلايا والأنسجة الأجنبية التي تم إدخالها حديثا.
وتُستخدم مثبطات المناعة لتثبيط هذا التأثير ولكن يمكن أيضا أن تؤثر على قدرة الجسم على محاربة العدوى الأخرى عن طريق إغلاق الخلايا التائية في جميع أنحاء الجسم. لكن الفريق صاغ الحامل النانوي ومزيج الأدوية ليكون لهما تأثير أكثر تحديدا.
وبدلا من تعديل الخلايا التائية مباشرة (الهدف العلاجي الأكثر شيوعا للراباميسين)، تم تصميم الجسيمات النانوية لاستهداف وتعديل خلايا تقديم المستضد (APCs) التي تسمح بتثبيط مناعي أكثر استهدافا وتحكما.
كما مكّن استخدام الجسيمات النانوية الفريق من توصيل الراباميسين من خلال حقنة تحت الجلد، واكتشفوا أنها تستخدم مسارا أيضيا مختلفا لتجنب فقدان الأدوية على نطاق واسع الذي يحدث في الكبد بعد تناوله عن طريق الفم.
وتتطلب طريقة الإعطاء هذه قدرا أقل بكثير من الراباميسين لتكون فعالة، نحو نصف الجرعة القياسية.
واختبر الفريق الفرضية على الفئران، وقدم مرض السكري إلى السكان قبل معالجتهم بمزيج من زرع الجزر والراباميسين، عبر نظام Rapamune الفموي القياسي وصياغة الناقل النانوي الخاص بهم.
وابتداء من اليوم السابق لعملية الزرع، تم حقن الفئران بالعقار المعدل واستمرت الحُقن كل ثلاثة أيام لمدة أسبوعين.=ولاحظ الفريق الحد الأدنى من الآثار الجانبية في الفئران ووجدوا أن مرض السكري قد تم القضاء عليه طوال فترة التجربة التي استمرت 100 يوم.
ولكن يجب أن يستمر العلاج طوال عمر الزرع.
وأظهر الفريق أيضا أن مجموعة الفئران التي عولجت بالدواء النانوي لديها "استجابة مناعية قوية" مقارنة بالفئران التي أعطيت علاجات قياسية للدواء.
وأوضح سكوت "إن مفهوم تعزيز الآثار الجانبية للأدوية والسيطرة عليها عن طريق التوصيل النانوي ليس جديدا. لكننا هنا لا نعزز التأثير، نحن نغيره، من خلال إعادة توجيه المسار الكيميائي الحيوي للدواء، وفي هذه الحالة تثبيط mTOR بواسطة الراباميسين، ننتج استجابة خلوية مختلفة تماما".
ويمكن أن يكون لاكتشاف الفريق آثار بعيدة المدى. وقال أمير: "يمكن تطبيق هذا النهج على الأنسجة والأعضاء الأخرى المزروعة، ما يفتح مجالات وخيارات بحثية جديدة للمرضى. نحن نعمل الآن على اتخاذ هذه النتائج المثيرة للغاية خطوة أقرب إلى الاستخدام السريري".
